El 29 de abril la Agencia Europea del Medicamento (EMA) autorizó un nuevo principio activo en el continente: un pequeño comprimido triangular que se ofrecerá en dos dosis (25 y 50 miligramos) y que aún tardará un tiempo -no se sabe cuánto- en estar en las farmacias españolas. La molécula en cuestión se llama daridorexant y su aprobación no tendría mayor importancia si no fuera porque es el primer medicamento indicado específicamente para el insomnio de más de tres meses de duración: un trastorno que afecta a entre el 8 y el 12% de la población española. “En la práctica, suele ser crónico”, comenta a EL ESPAÑOL el director médico internacional del Instituto del Sueño, el neurólogo Diego García-Borreguero.
Este experto es uno de los investigadores que más ha estudiado en España el daridorexant, participando en los dos ensayos clínicos de fase 3 que han dado lugar a su autorización en Europa, uno de ellos publicado en febrero en The Lancet Neurology. En total, entre ensayos en las distintas fases tanto de este medicamento como de otros similares, habrá tratado en investigación a entre 200 y 300 pacientes. En alrededor de un año -tras la aprobación de la EMA, los países miembros tienen que negociar el precio y decidir también si el fármaco se incorpora a los financiados por el Sistema Nacional de Salud-, esos voluntarios podrán recibir el fármaco con la prescripción de un médico.
García-Borreguero denota entusiasmo al hablar del medicamento. Apela, sobre todo, a lo que lo hace distinto al resto: es la primera novedad terapéutica sustancial -y resalta mucho el sustancial- para el tratamiento del insomnio en alrededor de 60 años. “En el campo del insomnio y particularmente en Europa no ha habido avances sustanciales -sí avances- desde la década de 1960, desde la aparición de las primeras benzodiacepinas, que son fármacos que actúan potenciando la acción del GABA, un neurotransmisor”, señala.
Y esas benzodiacepinas, que siguen siendo en España el tratamiento de elección del insomnio crónico -a falta de la autorización en el país del nuevo medicamento, que llevará como nombre comercial Quviviq- presentan, según el neurólogo, muchos problemas.
Alternativa a las benzodiacepinas
En primer lugar, su propio mecanismo de acción. “El problema es que son fármacos no selectivos. Provocan una inhibición general en todo el cerebro e inhiben un buen número de estructuras cerebrales. Inhiben la corteza cerebral y el tronco encefálico, aparte de inhibir lo que es el centro del sueño”, comenta.
Todo esto se traduce en un elevado número de efectos secundarios. Y uno preocupa particularmente: “Actúan sobre el receptor de las benzodiazepinas, y es un receptor particularmente susceptible a los fenómenos de tolerancia farmacológica, quiere decir que la misma dosis con el tiempo va produciendo menos efecto. Para mantener el efecto hay que elevar la dosis”.
Además, estos medicamentos tienen un “importante potencial de abuso” porque producen efectos psicotrópicos y psiquiátricos, como la reducción de la ansiedad. “Hay un cierto potencial de abuso farmacológico cuando el paciente lo utiliza para un fin diferente a aquel para el que se prescribe. No hay un potencial de abuso en un hipertensivo o un antiarrítmico, pero sí en los fármacos con efectos psicoactivos”, señala García – Borreguero.
Con todas estas características, parece mentira que España sea el país con más consumo del mundo de benzodiacepinas, según un informe de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes de 2019.
El tratamiento de los problemas de sueño puede estar detrás de esta realidad. Comenta el neurólogo entrevistado que los estudios sobre uso de estos fármacos para esta indicación son de duración limitada, por lo que no se deberían prescribir -ni consumir- para más de un mes. “Hay gente que lleva décadas tomándolos, pero es una mala práctica, no son fármacos estudiados para el largo plazo”, confirma.
Las grandes diferencias
Y ahí otra de las grandes diferencias del primer tratamiento específico para el insomnio crónico recién aprobado en Europa. “Se han estudiado durante un año y no se ha visto en ningún paciente ningún efecto de tolerancia, ni efectos residuales ni de abuso ni síntomas de abstinencia. Abre una vía prometedora de que estos pacientes puedan usarlo a largo plazo“, opina el especialista en medicina del sueño.
El trastorno por insomnio crónico no se diagnostica mediante un test o un análisis. Como explica García-Borreguero, se basa en la entrevista clínica. Paradójicamente, no tiene que ver sólo con dormir poco. “Hay un déficit de horas de sueño que produce un malestar diurno. Se manifiesta fatiga, somnolencia, dificultades de concentración y memoria, alteraciones en el estado de ánimo y cambios de personalidad y todo ellos está causado por no poder dormir las horas suficientes”, señala el experto.
Así, la eficacia de daridorexant no se ha medido por lograr que los pacientes hayan conseguido dormir más horas que los que tomaban un placebo en los ensayos clínicos. Lo que se vio en el principal estudio, en el que participaron 930 pacientes, incluyendo varios españoles, es que se redujo el tiempo que pasaban despiertos cada noche en 29 minutos, en comparación con una reducción de 11 minutos en el caso de los que recibieron placebo.
Otro parámetro de interés es lo que se tardaba en conciliar el sueño. Los que tomaron el fármaco lo hacían 35 minutos más rápido que antes del tratamiento, frente a los 23 minutos más rápido que los del grupo control.
Además, se observó una mejora en la actividad diaria de los tratados con el fármaco nuevo y apenas se registraron efectos adversos. Todo esto ha llevado a una aprobación histórica por el tiempo que hacía que no se autorizaban medicamentos para el mal dormir.
Nueva familia
Detrás de este éxito hay un español que vive y trabaja en EEUU. Su nombre: Luis de Lecea y su cargo director del Departamento de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Stanford. A comienzos de siglo, cuenta su colega del Instituto del Sueño, este científico descubrió una sustancia que jugaba un papel central en que los humanos se mantuvieran despiertos. Es una sustancia que se segrega en el hipotálamo lateral.
“Si esa sustancia es difícil mantenernos despiertos mucho tiempo. Se llaman orexinas y tras su descubrimiento se vio que en las personas con narcolepsia las neuronas que la producían dejaban de hacerlo. Como consecuencia, estos pacientes se dormían durante el día o tenían que luchar para mantenerse despiertos”, explica.
Y entonces vino el ¡Eureka! “Se llegó al siguiente planteamiento: ¿qué pasaría si se generara un fármaco que bloqueara los receptores de las orexinas durante un determinado número de horas? Algo así como crear un estado farmacológicamente inducido de narcolepsia sólo por un periodo limitado de tiempo“, comenta el especialista.
El resultado fueron los antagonistas de las orexinas, de los que daridorexant es el mejor ejemplo. En Europa es el único aprobado, pero en EEUU ya hay otros dos, que se utilizan en la práctica clínica y que García-Borreguero ha usado en contexto de investigación en nuestro país. Son el suborexant y el lemborexant.
“Si bloqueamos estos receptores por la noche, el sujeto va a dormir con mayor profundidad, particularmente en personas que padecen de insomnio, el sueño va a aumentar en calidad, van a disminuir los periodos de vigilia, se duerme más rápido, más horas y más profundamente“, apunta.
El neurólogo español señala que el nuevo fármaco supera a los dos anteriores, sobre todo porque la vida media es menor; es decir, actúa durante menos tiempo y eso hace que disminuyan los efectos adversos. El daridorexant está en sangre ocho horas, frente a las 17 que lo hacía el primer fármaco de la familia y a las 12 del segundo.
“Todo esto hace que sea absolutamente novedoso, no sé si revolucionario“, concluye García-Borreguero.
Lo que no se sabe
A pesar de los exhaustivos estudios que han llevado a su aprobación, todavía hay incógnitas en torno al nuevo medicamento. Quviviq se tiene que estudiar en la vida real -son los llamados estudios en fase 4- y apenas lleva unos meses recetándose en EEUU.
También hay dudas sobre qué médicos lo prescribirán en España. ¿Habrá que pasar por una unidad del sueño? ¿Será el neurólogo el encargado de recetarlo? García-Borreguero cree -y señala que es sólo una opinión- que, al ser un fármaco de fácil manejo, “no ve problema” en que fuera el propio médico de atención primaria el encargado de hacer las recetas. Lo que sí está claro, y así figura en la autorización de la EMA, es que en ningún caso se podría adquirir de forma libre.
La otra gran incógnita se refiere al precio. Puesto que el medicamento se acaba de aprobar en Europa y todavía no está a la venta de forma efectiva en ningún estado miembro -Alemania será presumiblemente el primero que lo ponga a la venta- hay pocas pistas sobre cuánto puede costar. Lo que llega de EEUU es desalentador: allí, el tratamiento para un mes con el medicamento cuesta alrededor de 460 dólares (429 euros), pero fuentes del sector farmacéutico explican que ese precio no tiene por qué ser ni siquiera similar en España. Éste se basará en las negociaciones entre el Ministerio de Sanidad y el laboratorio fabricante del medicamento, Idorsia Pharmaceuticals.
Tampoco se sabe si estará financiado y en qué casos, aunque García-Borreguero vería “lógico” que así fuera. Para ello, es requisito el llamado Informe de Posicionamiento Terapéutico (IPT) que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) acordó empezar a trabajar a finales de marzo de este año.
